Rising global cancer incidence and mortality, coupled with the challenge of drug resistance, necessitate novel therapeutic strategies. This study investigates the potential repurposing of gentamicin for treating drug-resistant melanoma by targeting metabolic alterations. Initially, we addressed the influence of antibiotics on mitochondrial function, a crucial player in oxidative phosphorylation (OXPHOS). To assess this impact, we first cultured two different cancer cells, A375 and PC3, in antibiotic-free medium and showed that mitochondrial membrane potential of cells increased in the absence of antibiotics compared to cells cultured in antibiotic containing medium. Next, we developed vemurafenib resistance in A375 cells, which were continuously cultured in antibiotic-free medium. The resistant cells exhibited a marked increase in oxygen consumption rate, indicating a shift towards OXPHOS. Finally, we treated these vemurafenib-resistant cells and noncancerous human fibroblast cells (CCD-1072Sk) with varying concentrations of gentamicin (1-1000 μM). Remarkably, gentamicin showed selective cytotoxicity towards the resistant cells while sparing non-resistant counterparts and noncancerous cells. Our findings highlight gentamicin's potential as a therapeutic agent in targeting the metabolic vulnerabilities of drug-resistant melanoma, presenting a viable new pathway in cancer treatment.
Artan küresel kanser insidansı ve mortalitesi, ilaç direnci sorunuyla birleştiğinde yeni terapötik stratejiler gerektirmektedir. Bu çalışma, metabolik değişiklikleri hedef alarak ilaca dirençli melanoma tedavisi için gentamisinin potansiyel yeniden kullanımını araştırmaktadır. Bu çalışmada ilk olarak, oksidatif fosforilasyonda çok önemli bir oyuncu olan mitokondri fonksiyonu üzerine antibiyotiklerin etkisini ele aldık. Bu etkiyi değerlendirmek için A375 ve PC3 olmak üzere iki farklı kanser hücresini antibiyotik içermeyen ortamda çoğalttık. Antibiyotik içeren ortamda çoğaltılan hücrelere kıyasla antibiyotik içermeyen ortamda çoğaltılan hücrelerin mitokondriyal membran potansiyelinin arttığını gösterdik. Daha sonra, antibiyotik içermeyen ortamda sürekli olarak kültüre edilen A375 hücrelerinde vemurafenib direnci geliştirdik. Dirençli hücreler oksijen tüketim hızında belirgin bir artış sergileyerek oksidatif fosforilasyona doğru bir kayma olduğunu gösterdi. Son olarak, vemurafenib dirençli A375 hücrelerini ve insan fibroblast hücrelerini (CCD-1072Sk) değişen konsantrasyonlarda gentamisin (1-1000 μM) ile muamele ettik. Dikkat çekici bir şekilde gentamisin, dirençli hücrelere karşı seçici sitotoksisite gösterirken dirençli olmayan ve fibroblast hücrelerinde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bulgularımız, gentamisinin vemurafenib dirençli melanoma hücrelerinin metabolik zayıflıklarını hedeflemede terapötik bir ajan olarak potansiyelini vurgulamakta ve kanser tedavisinde uygulanabilir yeni bir yol sunmaktadır.
Download Article in PDF (726.8 kB)